Eпигенетика: ние сме начинът, по който живеем

Доц. д-р Георги Милошев бъде лектор в "Списание 8 НА ЖИВО" на 11 февруари. Заповядайте на целодневното събитие в зала "Люмиер" в София, за да чуете лекцията му и да се срещнете с още 7 автори на Списание 8. Още за събитието вижте тук.


„Човек не знае нищо, докато не опита." Тази полушеговита фраза от романа „Пощуряване" на Тери Пратчет може да се приложи в пълна сила за експерименталната биологична наука, особено за феноменалните є разкрития напоследък. За тези нови данни, променящи нашите представи за наследствеността, ще стане дума по-долу.

Успешното секвениране (разчитане) на целия човешки геном, завършено през 2001 година, все още не е достатъчно оценено. Познаването на тази информация разкрива невероятни възможности. На практика човечеството получи в ръцете си изключителен инструмент. Неговите приложения чрез генните манипулации и клонирането изглеждат безкрайни. Всъщност самото секвениране донесе и няколко изненади. Силно впечатление направи фактът, че гените ни са много по-малко от очакваното, едва 20-25 хиляди.  По-впечатляващо е, че горе-долу толкова е и броят им при най-близкия ни родственик - шимпанзето. Така веднага възниква интересният въпрос: ако гените ни и тези на човекоподобната маймуна са еднакви по брой и вид, то откъде тогава се появяват разликите? Отговорът се крие в регулацията на активността им. В зависимост от това кои и по кое време са активни, се проявяват и развиват различните черти на организма. Възприето е гените, които работят в даден момент, да се наричат активни, а тези, които са „изключени" - репресирани (умълчани).

От друга страна, изключително важен въпрос, оставал неразрешим дълго време, е как от една-единствена клетка се развива цял организъм, изграден от различни тъкани и органи? Та нали всичките му клетки съдържат една и съща ДНК?! Явно развитието от оплодена яйцеклетка до цял, пълноценен организъм и след това неговото остаряване е дело на същата регулация на активността. Как изглежда, как се чувства и колко е здрав един човек, зависи не само от това какви гени притежава, но и от това кои от тях работят и кои „мълчат". Затова сега учените се опитват да разберат точно това -

Какви са механизмите, които активират един ген
 
Науката, която се занимава с този проблем, се нарича епигенетика (от гръцки: епи - над-, свръхгенетика). За 5-6 години от своето модерно развитие епигенетиката натрупа данни и открития, които ни дават много по-широк поглед върху човешкото развитие и здраве, както и върху взаимоотношенията ни с околната среда. Но как се осъществява регулацията на гените, и то така, че организмът да се развива правилно, предсказуемо и целенасочено?

Отдавна се знае, че ДНК е пакетирана по строго определен начин в ядрото. Как иначе дългата 2 метра ДНК би могла да се „натъпче" в голямото само няколко микрона ядро? Това пакетиране става по строго определен начин с помощта на специфични протеини, наречени хистони. Благодарение на тях дължината на  молекулата се скъсява повече от 40 000 пъти! Едновременно с това обаче пакетирането е толкова точно, че позволява да се извършват прецизно всички нормални процеси за клетката, каквито са презаписването и превеждането на генетичната информация.

През това време се осъществяват епигенетичният контрол и регулацията на генната активност. Контролът става главно чрез химически промени върху самата молекула на ДНК или чрез модификации на хистоните. Те не засягат закодираното, но са от изключително значение за правилното предаване на наследствеността. Епигенетичните промени могат да бъдат повлияни от хранителния режим, начина на живот, стреса и средата, в която живеем – замърсена или чиста. С други думи, епигенетиката отразява начина, по който живеем, начина, по който обичаме, начина, по който се храним. И учените вече са убедени, че тези промени се запазват и след това се проявяват в нашето поколение – децата и дори внуците ни! Те вече са се запазили в епигенома, наречен така по аналогия с генома, който носи данните за регулацията на гените.

Да допуснем, че моят дядо е пушил по 20 цигари дневно в продължение на години, дори и преди да се роди баща ми. Тогава, дори никога да не съм пушил, за мен и децата ми има по-голям риск да развием какви ли не белодробни заболявания, например емфизем или астма!

Пушачи, замислете се какво причинявате на своите невинни внуци и правнуци! Ефектът на вредни за здравето фактори като пушене, злоупотреба с алкохол и наркотици, наднормено тегло върху епигенома и оттам върху следващите поколения едва сега започва да се разбира и оценява.

Нека да разгледаме какво знаем и какво предполагаме за епигенетиката и нейното влияние върху нас?

Еднояйчните близнаци не са епигенетично еднакви

Най-яркият пример за това как ни влияе епигенетиката са еднояйчните близнаци. Те произлизат от деленето на една-единствена зигота (оплодена яйцеклетка) и се смята, че са генетично идентични. Въпреки това обаче те не изглеждат точно по един и същи начин. Различават се по редица белези. Боледуват от различни болести и не живеят еднакво дълго. Ето защо съвсем логично следва и въпросът какви са молекулните механизми, определящи различията. Как да си обясним факта, че въпреки еднаквия геном само единият може да е болен от шизофрения или алцхаймер, а другият да развие рак?


За да разбулят тази загадка, учени от различни страни проведоха мащабно проучване с еднояйчни близнаци на възраст между 3 и 74 години, сравнявайки епигенетичните профили и разликите във всяка двойка. Резултатите показаха, че децата са много сходни помежду си. С увеличаване на възрастта се регистрират все по-големи различия между профилите на близнаците. Особено интересно е, че те са още по-значими при възрастните, прекарали малка част от времето си заедно и водили твърде различен начин на живот. Всичко това е довело дотам, че гените са се експресирали различно.

Начинът ни на хранене влияе върху нашата епигенетика

Аюрведа, древноиндийската наука за здравословния начин на живот, казва: „Ние сме това, с което се храним." Какво ядем и как точно различните храни и съставки влияят на здравето, са актуални и изключително интересни въпроси. За съжаление в забързаното си ежедневие рядко обръщаме внимание на вида и качествата на ястията.

Винаги сме готови да обсъдим най-новите тенденции в здравословното хранене. Статия във всекидневника или интервю по телевизията, посветени на храните и диетите, грабват вниманието ни на секундата. След това обаче бързо забравяме наученото и караме, както си знаем. И пропускаме факта, че така вредим не само на себе си, а и на нашето бъдещо поколение, та дори на поколението на нашето поколение… Как е възможно това? - би попитал всеки разумен човек. Та това е само храна, източник на енергията, от която се нуждаем. Не е ли преувеличено, че тя може да промени и нас, че дори и поколенията?! Оказва се обаче, че е точно така, защото храната влияе върху нашия епигеном.

За да разберем как става това, трябва да се обърнем към примери от Втората световна война. Учени забелязали, че група бременни холандски жени, които живеели в изключително тежки условия, били недохранени, дали живот на много мънички бебета. Учудващо, дори когато условията се подобрили, децата на тези холандски родители също имали много малко по размери поколение. Известно е, че

за да се промени генетичната информация, са нужни хиляди, даже милиони години

Тогава как е възможно диетите да променят нашата генетична информация, без да се променя молекулата на ДНК? Необясним допреди няколко години, този въпрос сега си има своето научно тълкувание на молекулно ниво.

Ефектът от гладуването, наблюдаван при поколението на тези холандски жени, се дължи на промени в тяхната епигенетика и по-точно в метилирането на молекулата на ДНК. Това е процес, при който към нея се прибавят метилови групи, без това да промени заложения вътре код. Добавянето определя именно дали даден ген ще се експресира в клетката и ще доведе до проява на даден белег, или ще остане умълчан. По време на деленето на клетките новите метилови групи се прикрепят към новосинтезираната ДНК. За тази цел се нуждаят от непрекъснато снабдяване с нови групи, източник на които е храната. Молекули, донори на метилови групи в нашите клетки, са метионинът, бетаинът и холинът. Фолиевата киселина също взема важно участие в този процес. Освен молекулите донори клетките се нуждаят и от съединения, които да транспортират метиловите групи в човешкото тяло. Такива транспортни молекули са витамин В12 и цинкът. Изследвания върху мишки и хора показват, че лишаването на организма от тях има сериозни последствия върху метилирането на ДНК.

Гладът и липсата на тези хранителни съставки и минерали в храната на холандските жени са довели до нарушения в тяхната епигенетика.  Тези смущения са дали отражение върху поколенията им.

Практически изследвания с хора се правят много рядко и затова в търсенето на връзка между храната и епигенетичните промени се използват най-често гризачи. През 1998 г. екипът на д-р Кейг Куни от Университета в Арканзас започва да храни бременни кафяви мишки с различни количества метионин, фолиева киселина и цинк. И колкото по-високо било съдържанието на тези вещества в храната, толкова по-здрави и неподатливи на различни заболявания (включително и рак) били новородените. Козината им пък имала много по-наситен кафяв цвят от потомството на мишки, отглеждани в глад.

Промените в хранителния режим на опитните животни водят до различно метилиране на гените, отговорни за цвета на козината, и съответно до големи вариации в окраската на мишлета, които са генетично напълно еднакви.

Друг забележителен пример са пчелите. Те се размножават с партеногенеза (от гр. партенос - девствен, и генезис - раждане). При този процес зародишът се развива без оплождане, само  от женските индивиди. Полученото поколение е напълно идентично по ДНК. Странно,

в зависимост от храната на ларвите, те се превръщат в пчели работнички или в пчели майки

ДНК е напълно еднаква и в двата вида. Само условията, в които ларвите са отглеждани, начинът, по който са хранени, предопределят техните физиологични и поведенчески характеристики. Дали вече се убедихме, че режимът ни на хранене влияе върху нашата епигенетика и оттам върху начина, по който ще реализираме генетичната си информация?

Разнообразната и здравословна храна е един от сигурните пътища към „здрав" епигеном - с правилно метилиране на гените и правилни химически модификации на протеините, организиращи ДНК. Това определя здравето ни, здравето на нашите деца и на техните също. Ето защо трябва да знаем, че храните, богати на фолиева киселина, като листните зеленчуци, цитрусовите плодове и ягодите, са много полезни за нашите клетки, тъй като доставят на организма ни метиловите групи, които са необходими за епигенетичната регулация на гените. Витамин В12, който се намира в рибата, месото, млякото и яйцата, също е донор на такива метилови групи.

За да подобрим тонуса и да си върнем доброто настроение, хубаво е да последваме примера на французите: чаша червено вино по време на хранене. Резвератролът в него е вещество със силно изразени антиоксидантни свойства. Има чудесно въздействие върху здравето и продължителността на живот.

Не бива да забравяме обаче, че виното съдържа и алкохол, а той има свойството да взаимодейства с фолиевата киселина и да обърква метилирането на ДНК, което е предпоставка за злокачествени заболявания. Ето защо разумен съвет е да спрем до една чаша от напитката.

За цигара не бива и да си помисляме!!!! Цигареният дим, освен че уврежда директно молекулата на ДНК, съдържа и вредни съставки, които сериозно объркват метилирането на ДНК, а това също би могло да доведе до рак. С други думи, трябва да се храним епигенетично правилно, за да сме здрави и ние, и нашето поколение.

Майчините обич и грижовност предопределят бъдещето на детето

Данни от редица проучвания показват, че епигеномът на развиващия се ембрион и на новороденото са особено чувствителни както към излагането на вредни фактори от околната среда и майчиното хранене, така и към майчините грижи и обич. Най-добре документираният пример за епигенетично програмиране е въздействието, което майчината грижовност има върху експресията на гена GR (глюкокортикоидeн рецептор) в мозъка на плъхове. Количеството на GR в хипокампуса повлиява активността на гените в други жлези и заедно определят чувствителността на индивида към стрес.



При плъховете, както и при много други видове (включително и хората) женските се различават по грижите, които полагат за своето потомство. Използвайки този факт, учените разделили плъховете майки в две различни групи. При „грижовните" били майки, които се посвещават напълно на отглеждането на децата, като често ги ближат и обгрижват. Групата на „не грижовните" майки се ангажира с тези занимания далече по-рядко. Когато потомците им пораснали, учените наблюдавали значителни различия в поведението и податливостта им към стрес. Например

потомците на „грижовни" майки показали значително по-малко страх

и безпокойство, когато били поставени в ново обкръжение. Те били по-адаптивни, смело проучвали новата обстановка и започвали да консумират храна в тази среда по-рано в сравнение с потомците на другата група. Децата на „не грижовните" били много по-податливи към стрес, проявявали повишена емоционалност и влошени познавателни способности в сравнение с другите.

Очевидният извод от тези проучвания е, че потомците на небрежните, невнимателни или депресирани майки са по-предразположени към стрес и с по-слаба адаптивна способност от поколението на по-грижовните. Дотук нищо изненадващо. Въпросът е: генетични или епигенетични фактори са отговорни за разликите в поведението и податливостта на стрес?

За да отговорят, учените направили втори експеримент - плъхчетата, родени от „грижовни" майки, били дадени за отглеждане от „не грижовни" и обратното. Резултатите били изключително интересни и до известна степен шокиращи: потомците на „грижовните", които обаче били отгледани от другата група, се държали по същия начин като собствените деца на „не грижовните".

Тези изследвания показват, че възприемчивостта към стрес на потомството се определя не от биологичната майка, а от родителското поведение на осиновителката. Разликите се дължат не на наследствени генетични фактори, а на епигенетични изменения, породени от родителската обич и грижи, които плъхчетата получават през първата седмица от живота си.

Безспорно най-интересният и важен въпрос е: дали тези резултати са валидни за хората?

Отдавна не е тайна, че преживяванията в ранно детство могат да имат дълбоки, дългосрочни ефекти върху поведението. Паралелът между изследванията при мишки и хора пределно ясно показва, че отношението, грижовността и обичта на родителите оказва дълготраен епигенетичен ефект върху поведението на тяхното поколение. Следователно родителската грижовност може да има върху живота на децата ни много по-голямо въздействие, отколкото някога сме си представяли.

Разбирането на епигенетичните механизми, които са в основата на тези дълготрайни ефекти, може да ни помогне да повлияваме и може би един ден дори да „лекуваме" епигенетичното програмиране, което поражда чувство на безпокойство и силен стрес.

Има ли отношение епигенетиката към заболяванията на човека?

Наскоро беше показано, че епигенетиката на индивида влияе върху податливостта му към заболявания. Оказа се, че някои проблеми доказано имат  такъв произход - такива са синдромите на Бекуит-Уайдеман, Прадер-Уили, Силвер-Ръсел, Рет синдромът, алфа-таласемията и редица други.

Някои видове рак също се дължат на епигенетични фактори. Известно е, че онкологичните заболявания се характеризират с цялостно объркване на генетичната регулация. Така че те могат да се разглеждат като тотална промяна на епигенетичните характеристики на клетката. Не случайно бе стартиран огромен международен научен проект, наречен „Епигеном на раковата клетка", в който се предвижда да се сравняват моделите на раковата и здравата клетка с цел да се набележат таргетни молекули за разработване на терапия. Трябва да се отбележи, че споменатите заболявания обикновено се проявяват чрез взаимодействия между генетични и епигенетични фактори. Следователно нито една от двете групи не бива да се разглежда самостоятелно, а трябва да се търси и разбира тяхното взаимно припокриване и влияние. Въпреки че епигенетиката е сравнително нов клон, вече има въведени лекарствени препарати, които третират именно тези фактори. Разбира се, първите бяха насочени срещу бича на нашето съвремие - раковите заболявания. Бяха тествани и се използват с успех инхибитори на ензимите хистондеацетилази и ДНК-метилтрансферази. И двата класа ензими са забъркани в сериозните епигенетични промени по време на злокачественото израждане на клетката. Препаратите, третиращи епигенетичните причини на заболяването, упражняват по-точно въздействие върху клетката и организма и се намесват във финото регулиране и неутрализиране на болестния процес.

Макар постиженията на епигенетиката да са сравнително отскоро, те  дават основание да вярваме, че в близкото бъдеще тази обещаваща наука ще навлезе сериозно в стандартните диагностични и терапевтични подходи.

Статията е публикувана в брой 11/2009 на Списание 8.



Доц. д-р Георги Милошев и доц. д-р Милена Георгиева са приятели на „8" от създаването му, защото са компетентни учени, отлични разказвачи и най-вече ИСТИНСКИ ХОРА, които искат да живеем в по-добър свят и правят всичко по силите си за това. Още през есента на 2009 г. на страниците на „8" доц. Милошев и доц. Георгиева написаха статия за епигенетиката, за това, че „ние сме начинът, по който живеем" и нито ДНК, нито някой друг ни е виновен за повечето злополучия в живота.

През 2014 г. отново в „8" учените хвърлиха „бомба", като предупредиха хората да не консумират храни с определени оцветители, защото са разрешени, но според гененични изследвания, направени в тяхната лаборатория, са вредни. Три години по-късно десетки производители вече са принудени да се съобразяват с откритието им. Все по-често по етикетите четем: „без оцветители, без Е-та".